Por Ana Mayela Ramos-de-la-Peña
Artículo de divulgación científica

El uso terapéutico de los anticuerpos monoclonales (mAbs por su nombre en inglés) ha generado un gran y creciente interés en las comunidades científica, médica y farmacéutica. Se utilizan como tratamiento contra enfermedades de alta incidencia a nivel mundial, como el cáncer, la artritis reumatoide o el lupus. A diferencia de la quimioterapia, que “bombardea” al tumor, los anticuerpos monoclonales se dirigen al tumor y lo atacan con un fármaco o toxinas, o etiquetándolo para su posterior destrucción. Debido a que solamente apuntan a las células enfermas, causan menos efectos secundarios que la quimioterapia.

Los anticuerpos monoclonales se han empleado para tratar la osteoporosis, la esclerosis múltiple, la urticaria y la migraña. Se puede recurrir a ellos cuando existe un rechazo de trasplante de riñón, hepático o cardiaco. También se utilizan con fines de diagnóstico, como en las pruebas rápidas de embarazo. Estas pruebas consisten en la detección de la hormona gonadotropina coriónica humana en la orina de mujeres embarazadas mediante una reacción con cambio de color.

Los mAbs son efectivos contra la enfermedad de Crohn, el asma y la soriasis. Actúan también contra virus respiratorios, por lo que actualmente los anticuerpos están siendo estudiados intensamente con el objetivo de desarrollar un tratamiento emergente para el Covid-19.

Un gran reto del uso de los mAbs es que estos medicamentos son caros (una terapia cuesta de 25 mil a 300 mil pesos al mes). Esto debido principalmente a los medios de producción de dichos anticuerpos, aunado al poco avance que las técnicas de purificación han tenido en las décadas recientes, por lo que estos tratamientos se vuelven poco accesibles para la población.

¿Qué son los anticuerpos monoclonales?

Los anticuerpos son proteínas complejas (inmunoglobulinas) en forma de Y, que son los primeros defensores del sistema inmunológico innato.

Los anticuerpos son sintetizados por los glóbulos blancos (linfocitos B) como respuesta al estímulo provocado por algún agente externo a nuestro organismo (antígeno). Se pueden unir a objetivos muy precisos, como lo son las toxinas, las proteínas de la superficie de agentes infecciosos o fragmentos de la molécula, es decir, a los antígenos.

La función de los anticuerpos monoclonales es restaurar, mejorar o imitar el ataque del sistema inmunológico a las células infectadas

El cuerpo humano tiene una amplia biblioteca de anticuerpos que le permite responder a una gran variedad de agresores. Ante la presencia de un invasor, los anticuerpos son movilizados por el organismo y forman una población mixta que puede unirse a diferentes sitios de la superficie del intruso y mejorar la respuesta inmune.

Los anticuerpos monoclonales son moléculas producidas en un laboratorio, diseñadas para actuar como sustitutos de los anticuerpos naturales. Su función es restaurar, mejorar, o imitar el ataque del sistema inmunológico a las células infectadas, uniéndose a los antígenos que se encuentran en la superficie de dichas células. En 2019, 79 medicamentos basados en anticuerpos monoclonales se aprobaron en Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), y otros más también fueron aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

Los anticuerpos monoclonales provienen del mismo clon de los linfocitos, son idénticos entre sí, y se unen al mismo sitio del antígeno. En cambio, los anticuerpos policlonales (pAbs) proceden de varios clones y se unen a diferentes sitios del antígeno.

Anticuerpos contra el Covid-19

Algunos ejemplos de tratamientos a base de anticuerpos, que han sido probados recientemente, incluyen a Levilimab y a REGN-COV2, contra el Covid-19.

Levilimab es un tratamiento a base de mAbs que fue diseñado para tratar la artritis reumatoide, y que fue probado contra el Covid-19. Este tratamiento fue aprobado de forma rápida en Rusia en junio de 2020, y fue recomendado para utilizarse en enfermos de gravedad.

Por su parte, reconocidas compañías farmacéuticas suizas y estadounidenses también han realizado pruebas de medicamentos a base de mAbs diseñados y aprobados para el tratamiento de artritis reumatoide. Sin embargo, estas compañías han informado que los resultados no han sido favorables y que no pueden ser considerados como tratamiento para el Covid-19.

Recientemente, la compañía Regeneron Pharmaceuticals, en Estados Unidos, desarrolló un nuevo tratamiento a base de pAbs, REGN-COV2. A inicios de octubre de 2020 dio a conocer que se encontraba llevando a cabo el ensayo clínico de la fase 2/3. Este tratamiento experimental fue administrado al Presidente de Estados Unidos, Donald Trump, tal como lo declaró un documento oficial de la Casa Blanca.

Actualmente, otros tratamientos para Covid-19 a base de anticuerpos monoclonales están en etapa investigación y desarrollo en distintos países.

¿Cómo se producen?

La mayoría de los anticuerpos monoclonales aprobados se producen con procesos similares, mediante el cultivo in vitro de células de mamífero (ratón, hámster, mono, etc.), seguida de una plataforma estandarizada para su purificación. Operaciones como centrifugación, microfiltración, ultrafiltración, cromatografía de afinidad con Proteína A, inactivación de virus, cromatografía de intercambio iónico y cromatografía de interacción hidrófoba, están incluidas en esta plataforma.

También existen otros métodos de producción a partir de virus y de células humanas de donadores infectados o vacunados.

La figura 1 muestra un diagrama del proceso de producción de anticuerpos monoclonales utilizando células de animales. Este proceso es utilizado alrededor del mundo para la producción de una gran variedad de mAbs para numerosas enfermedades. Las operaciones de producción y purificación están aceptadas prácticamente como estándares industriales, con algunas pocas variantes.

Figura 1.  Diagrama del proceso de producción de anticuerpos monoclonales utilizando células de animales transgénicos.

Purificación por cromatografía de afinidad con Proteína A

La cromatografía de proteína A, que se indica en el recuadro de la Figura 1, utiliza un ligando proteico junto con un soporte de base natural o sintética. La Proteína A puede unirse a la inmunoglobulina G y de esta forma separa a los anticuerpos monoclonales del resto de los componentes obtenidos en el proceso de producción.

La cromatografía de afinidad con proteína A es un proceso muy utilizado en la industria farmacéutica debido a los altos niveles de pureza que se obtienen con ella. Debido a esto, es considerada el estándar de oro para la purificación de anticuerpos monoclonales.

La mayoría de los costos de producción de anticuerpos monoclonales corresponden a esta cromatografía, cuyo ligando cuesta entre 160 mil y 300 mil pesos por litro. Además, tiene un corto tiempo de vida útil comparado con otras resinas cromatográficas, por lo que debe reemplazarse frecuentemente en el proceso.

¿Qué soluciones se han propuesto?

Con base en la necesidad del desarrollo de procesos menos costosos e igual o más eficientes para la purificación de los mAbs, se han analizado las resinas cromatográficas comerciales y se ha investigado el rendimiento de los ligandos de proteína A unidos a diferentes soportes. Además, se han desarrollado resinas innovadoras en función de las necesidades de procesamiento.

Asimismo, se han realizado propuestas de formatos alternativos para mejorar el rendimiento de esta tecnología, y también se han propuesto nuevas tecnologías para mejorar las operaciones a escala industrial. Incluso, se ha considerado el uso de ligandos alternativos a la Proteína A, tales como la Proteína G o la Proteína L, péptidos, etc.

¿Quieres saber más?

Los avances generados por esta investigación están descritos en nuestro artículo científico: “Protein A chromatography: Challenges and Progress in the Purification of Monoclonal Antibodies”, que fue publicado en la revista Journal of Separation Science.
Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jssc.201800963

Autora

Ana Mayela Ramos-de-la-Peña es Doctora en Ciencia y Tecnología de Alimentos. Actualmente es Investigadora Posdoctoral del Tecnológico de Monterrey en el Centro de Biotecnología-FEMSA. Pertenece al Grupo de Investigación de Enfoque Estratégico de Bioprocesos. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores (Nivel I).
ORCID: 0000-0002-9347-842X

Asesor líder de investigación

Oscar Alejandro Aguilar-Jiménez es Doctor en Ciencias de la Ingeniería con especialidad en Biotecnología por el Tecnológico de Monterrey. Profesor-Investigador y Director del programa de Posgrado en Biotecnología. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores (Nivel II) y de la Academia Mexicana de Ciencias.
Contacto: alex.aguilar@tec.mx
ORCID: 0000-0002-5352-9579

Asesor de investigación

José Guillermo González-Valdez es Doctor en Ciencias de la Ingeniería con especialidad en Biotecnología por el Tecnológico de Monterrey. Profesor-Investigador y Director del Centro de Biotecnología-FEMSA. Líder del Grupo de Investigación de Enfoque Estratégico de Bioprocesos. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores (Nivel II).
ORCID: 0000-0001-6734-8245

Referencias

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