Por Víctor Manuel Treviño Alvarado
Artículo de divulgación

Cáncer ha sido entendido como un sinónimo de muerte, pero esto está cambiando cada vez más, gracias a muchos avances científicos recientes. Algunas de las preocupaciones de los pacientes y los médicos tratantes son: ¿Es mi cáncer de alto riesgo?, ¿hay posibilidades de que se disperse pronto?, ¿hay posibilidades de que recaiga después del tratamiento? El método que aquí se menciona, VALÓRATE, puede ayudar a investigar más profundamente estas preguntas.

La teoría actual más aceptada sobre el cáncer es que todos emergen por cambios genéticos [1], llamados mutaciones. Se requieren varias mutaciones, ya sea de nacimiento o por mutaciones adquiridas durante el transcurso de la vida [2]. Ahora sabemos que cada cáncer es diferente porque las mutaciones detectadas son diferentes [3]. Esto es cierto porque cada persona es genéticamente diferente y porque tiene hábitos particulares, como la dieta, actividad física, exposición a luz solar, fumar, beber, actividad sexual, o exposición a ciertos químicos, entre muchos otros [4]. También sabemos que hay tumores que pueden presentar tan solo 10 mutaciones, y otros, miles [3]. No obstante, se han detectado patrones, incluso entre cánceres de distintos órganos [3]. Todo esto lo sabemos porque desde el 2005 ha habido una explosión tecnológica en donde conocer las mutaciones de un tumor es cada vez más rápido, más barato, y por consiguiente, más accesible [5].

Todos los tipos de cáncer emergen por cambios genéticos llamados mutaciones. Pero cada cáncer es diferente porque las mutaciones detectadas son diferentes

Tradicionalmente el cáncer se detecta por pruebas clínicas como radiografías, tomografías, ultrasonido, pruebas de laboratorio, o tomas de muestra y posterior análisis clínico. Una vez detectado, en general, las opciones de tratamiento son pretratar, extirpar y postratar. Para el pre o postratamiento, puede haber varias opciones, como la quimioterapia, que no está dirigida específicamente hacia el tumor pero que afecta mayoritariamente al tumor, o terapia dirigida que es más específica para las células cancerosas y por lo tanto más efectiva.

Entonces, ¿cómo saber qué tratamiento se debe usar? Para responder esta pregunta, los médicos tratantes buscan una debilidad en el tumor, como una marca conocida que tenga opción de tratamiento exitosa. Para esto, pueden hacer una serie de pruebas clínicas o de laboratorio sobre una muestra del tumor recién extraído o cuya biopsia se haya tomado. Algunas de estas marcas son, de hecho, mutaciones genéticas. Como ya mencionamos, algunos tumores muestran pocas mutaciones, otros, muchas mutaciones, y ningún tumor es exactamente igual. Entonces, ¿cuáles mutaciones son importantes?, ¿cuáles mutaciones pueden tener una relevancia como para buscar un tratamiento específico para ellas?

Para encontrar mutaciones relevantes, se usa la estadística. Entre otras, una técnica muy usada es ver si los pacientes con una mutación específica, o en un gen específico, vivieron más o menos tiempo que los pacientes que no presentan dicha mutación. También se puede preguntar sobre el tiempo en el que el cáncer se dispersó, llamado metástasis, o el tiempo en el que el cáncer volvió a aparecer. Cualquiera que sea la pregunta, la idea es detectar diferencias en el tiempo transcurrido. En este caso, se usa la prueba estadística log-rank, también llamada Mantel-Cox por sus creadores, y propuesta por ellos hace más de 50 años. La prueba es matemáticamente muy compleja, es decir, hay que hacer miles de millones de cálculos para determinar si realmente hay diferencia entre las poblaciones a comparar, en nuestro caso pacientes con mutaciones y sin mutaciones. Entonces, hace 50 años se propuso usar la distribución Chi-Cuadrada como una aproximación. Esto quiere decir que no es una solución exacta, pero que, bajo ciertas consideraciones, el cálculo resulta ser muy similar. Esta distribución se cubre en algunos cursos de estadística o bioestadística a nivel profesional e incluso en algunos a nivel preparatoria.

Desgraciadamente, esta aproximación solo se puede usar si se cumple con las siguientes restricciones: (1) que el número de individuos en cada población a comparar sea similar, y (2) que el número de individuos en cada población sea mayor o muy cercano a 30. Como ya mencionamos, ningún tumor tiene las mismas mutaciones, entonces encontrar mas de 30 pacientes con la misma mutación o con el mismo gen mutado es muy difícil. De hecho, solo un par de genes puedan cumplir con esta segunda restricción. Peor aún, siempre va a haber muchos más pacientes sin mutaciones que aquellos con una mutación específica, lo que también viola la primera restricción.

El método propuesto puede detectar mutaciones que no han sido estudiadas, para determinar nuevos tratamientos

En nuestra investigación [6], lo primero que notamos fue que las restricciones son el resultado de usar una aproximación, cuyo uso fue forzado por la imposibilidad de hacer los miles de millones de cálculos que hace 50 años era imposible. Luego notamos que incluso con las computadoras actuales, solo podemos resolver el problema cuando en total tenemos menos de 100 pacientes. Esto se da porque, para cada paciente adicional, se multiplican las combinaciones y por lo tanto se requieren muchos más cálculos. Por ejemplo, si tenemos 100 pacientes y una computadora se tarda 1 minuto en hacer los cálculos, agregar el paciente 101, haría que se tardara 100 minutos. Sucesivamente, si agregamos el paciente 102, ahora se tardaría 10,100 minutos, es decir, 101 veces más que el anterior. Imaginemos lo que pasaría si eleváramos, por ejemplo, a 200 pacientes.  En realidad, sería imposible o poco práctico hacer los cálculos incluso con las computadoras más poderosas con las que contamos. Desgraciadamente es necesario incluir la mayor cantidad de pacientes posibles porque de otra forma no hay mutaciones repetidas y no podemos evaluar su relevancia.

Para resolver este problema, regresamos al origen de la prueba log-rank y usamos una descripción matemática diferente [7], una en la que pudimos dividir el problema en muchos problemas más pequeños y donde cada uno de éstos era mucho más fácil de resolver [6]. Por ejemplo, si hay 5 mutaciones, nuestro método lo divide en 6 problemas dependiendo de cuántos eventos se presentaron dentro de las 5 mutaciones que pueden ir desde 0 hasta 5 muertes, es decir, desde ninguno hasta todos. Como mencionamos, el evento puede ser tiempo de muerte, de metástasis, o de recaída. Si hay 10 mutaciones, nuestro método tiene que resolver entonces 11 problemas. Resuelto así, para el tiempo de cálculo, no importa mucho la cantidad de pacientes totales, sino la cantidad de mutaciones.

Entonces, primero demostramos que nuestro método, VALORATE, es muy preciso y mucho más rápido que otros. No solo eso, si VALORATE se usa cumpliendo con las restricciones impuestas por la Chi-Cuadrada, el resultado es igual, es decir, VALORATE puede hacer lo mismo que la Chi-Cuadrada pero sin las restricciones dadas. Lo anterior nos dio la posibilidad de usar el método en todos los tipos de cáncer conocidos. De esta forma, pudimos detectar nuevos genes que no se sabía pudieran tener un efecto en cáncer. También detectamos algunos errores en otras investigaciones que habían usado erróneamente la aproximación Chi-Cuadrada.

Como el método propuesto puede detectar mutaciones que no han sido estudiadas, nosotros u otros investigadores pueden estudiarlas y eventualmente determinar nuevos tratamientos contra ellas. Por lo tanto, VALORATE, es una herramienta adicional en la lucha contra el cáncer y que puede ayudar a elevar la calidad de vida de pacientes con esta enfermedad.

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El autor de este artículo es profesor investigador de la Escuela de Medicina del Tecnológico de Monterrey. Es líder del Grupo de Investigación Bioinformática para el Diagnóstico Clínico. Tiene una maestría en Biología Molecular e Ingeniería Genética (UANL) y un doctorado en Biociencias (Universidad de Birmingham, UK). Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores (nivel 2) y ha publicado una gran cantidad de artículos de investigación. vtrevino@itesm.mx

El artículo científico que originó este texto de divulgación fue publicado en Scientific Reports de la editorial Nature.

¿Quieres saber más?

  1. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature [Internet]. Nature Publishing Group; 2009 [cited 2014 Jul 9]; 458: 719–24. doi: 10.1038/nature07943.
  2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell [Internet]. The Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC), School of Life Sciences, EPFL, Lausanne CH-1015, Switzerland. dh@epfl.ch; 2011 [cited 2014 Jan 20]; 144: 646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
  3. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, Kryukov G V, Cibulskis K, Sivachenko A, Carter SL, Stewart C, Mermel CH, Roberts S a, Kiezun A, Hammerman PS, McKenna A, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature [Internet]. 2013 [cited 2014 Jan 22]; 499: 214–8. doi: 10.1038/nature12213.
  4. National Cancer Institute. Cancer Risk Factors. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk.
  5. Mardis ER. A decade’s perspective on DNA sequencing technology. Nature [Internet]. 2011 [cited 2014 Jan 20]; 470: 198–203. doi: 10.1038/nature09796.
  6. Treviño V, Martínez-Ledesma E, Tamez-Peña J. Identification of outcome-related driver mutations in cancer using conditional co-occurrence distributions. Sci Rep. 2017; 7. doi: 10.1038/srep43350.
  7. Vandin F, Papoutsaki A, Raphael BJ, Upfal E. Accurate Computation of Survival Statistics in Genome-Wide Studies. PLoS Comput Biol [Internet]. 2015; 11: 1–18. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004071.

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